Ο νομός Σερρών, που εκτείνεται στην κοιλάδα του κάτω ρου του Στρυμόνα, κατοικήθηκε από τα προϊστορικά ακόμη χρόνια από διάφορους πληθυσμούς. Εκτός από τους αυτόχθονες, άλλοι γνωστοί πληθυσμοί που είχαν εγκατασταθεί εδώ ήταν οι Φρύγες (Βρύγες), οι Στρυμόνιοι, οι Παίονες και στους ιστορικούς χρόνους διάφορες θρακικές φυλές, όπως ήταν οι Οδόμαντες, οι Βισάλτες, οι Σιντοί και οι Ηδωνοί, οι οποίοι έδωσαν και το όνομά τους στις περιοχές όπου κατοίκησαν : Οδομαντική, Βισαλτία, Σιντική και Ηδωνίδα. Στα μέσα περίπου του 5ου π.Χ. αιώνα Αθηναίοι άποικοι ίδρυσαν κοντά στις εκβολές του Στρυμόνα την Αμφίπολη, η οποία αναδείχτηκε στη σημαντικότερη πόλη της ευρύτερης περιοχής. Μετά τη ρωμαϊκή κατάκτηση διαπιστώνεται η εγκατάσταση Ρωμαίων, ιδίως μετά την ίδρυση της γειτονικής ρωμαϊκής αποικίας των Φιλίππων, της οποίας η επικράτεια (territorium) είχε συμπεριλάβει μέσα στα όριά της το ΝΑ τμήμα του νομού Σερρών. Τέλος, στα αυτοκρατορικά χρόνια μαρτυρούνται εγκαταστάσεις μεταναστών από την Ελληνική Ανατολή και κυρίως από τη Μ. Ασία. Οι παραπάνω πληθυσμοί, όπως και οι άποικοι, εκμεταλλεύτηκαν τα πλούσια δάση και βοσκοτόπια, τις απέραντες καλλιεργήσιμες εκτάσεις και τα πλούσια μεταλλεία (χρυσού, αργύρου, χαλκού και σιδήρου) της περιοχής. Πολύ προνομιακή ήταν, από συγκοινωνιακή άποψη, η γεωγραφική θέση του νομού, καθώς ήλεγχε ένα σπουδαίο σταυροδρόμι αρχαίων δρόμων, οι οποίοι εξασφάλιζαν την επικοινωνία του Αιγαιακού κόσμου (ακτές Στρυμονικού κόλπου) με τη Βαλκανική παραδουνάβια ενδοχώρα, όπως και την επικοινωνία μεταξύ Ανατολής και Δύσης, καθώς η Εγνατία οδός διέσχιζε το νότιο τμήμα του νομού. Από άποψη τοπογραφίας, στο νομό Σερρών έχουν εντοπιστεί πολλές θέσεις πόλεων και αγροτικών οικισμών (κωμών), που είχαν ιδρυθεί κατά την αρχαία και ρωμαϊκή εποχή. Από τις αρχαίες πηγές μας είναι γνωστά τα ονόματα ορισμένων πόλεων, όπως είναι η Σίρις – Σίρρα (Σέρρες), η Δραβήσκος, η Γάζωρος, η Σκοτούσσα, η Ηράκλεια, η Ευπορία, η Βέργη, η Ορέσκεια, η Τράγιλος κ.ά. [1] [2]
Σταθμός στην ιστορία του Βυζαντίου υπήρξε η Μάχη του Κλειδίου επί Αυτοκράτορος Βασιλείου Β´ του Βουλγαροκτόνου, που με ορμητήριο την πόλη των Σερρών κατανίκησε τους Βουλγάρους το 1014 στη θέση Κλειδί, μεταξύ των οροσειρών της Κερκίνης και του Δυτικού Ορβήλου (περιοχή Σιντικής κοντά στον Προμαχώνα).
Η Μάχη του Δημητρίτζη [3][4] διεξήχθη το έτος 1185, στην περιοχή του σημερινού Σιδηροκάστρου Σερρών, μεταξύ των δυνάμεων του Βυζαντινού στρατού και των Νορμανδών του Βασιλείου της Σικελίας, οι οποίοι είχαν πρόσφατα αλώσει την δεύτερη μεγαλύτερη πόλη της Βυζαντινής Αυτοκρατορίας, τη Θεσσαλονίκη. Ήταν καθοριστική Βυζαντινή νίκη, η οποία τερμάτισε οριστικά την Νορμανδική απειλή για την Αυτοκρατορία.